De stad werd in 1514 gesticht door Diego Velázquez. Zijn hoop hier goud te vinden is niet vervuld, in plaats daarvan ontdekte men ten westen van de stad kopermijnen. Daarna werd Santiago al snel hét centrum van de slavenhandel. Een andere belangrijke inkomstenbron voor de inwoners was de smokkel. Ze dreven illegaal handel in tabak, rum en koffie met buureilanden Jamaica en Haïti. Tot aan de zege van de Cubaanse revolutie in 1959 was Santiago een plek van talloze gewapende opstanden tegen de verschillende dictaturen en oefende zij een grote invloed uit op het politieke leven in Cuba. Santiago de Cuba was tot 1548 de hoofdstad van Cuba en is nu de tweede hoofdstad.

Bezienswaardigheden:

• Parque Céspedes is een met bomen beplant plein dat dienst doet als openbare ontmoetingsplaats en is het hart van Santiago;
• Het Ayuntamiento (stadhuis) ligt aan het plein. Hier verkondigde Fidel Castro op 1 januari 1959 vanaf het balkon de zege van de revolutie;
• Casa Diego Velázquez (Museo de Ambiente Histórico Cubano) is het oudste huis van Cuba en is in 1516 door gouverneur Diego Velázquez gebouwd. Het is nu een museum voor koloniale kunst;
• Naast bovengenoemde zijn er nog tal van musea te bezichtigen;
• In Fabrica de Tabacos César Escalante kan men zien hoe sigaren gedraaid worden en de rookwaar kopen;
• Parque Baconao is een groot natuur- en recreatiepark met een lengte van tweeënvijftig kilometer en oppervlakte van tachtigduizend hectare. Dit is de belangrijkste trekpleister van Santiago. Men vindt er het Jurassic Park in Cubaanse stijl, een kunstenaarsdorp met galerie en winkel, een zeeaquarium met haaien, waar ook met dolfijnen gezwommen kan worden en een krokodillenfarm;
• Castillo del Morro / Museo de la Pirateria ligt tien kilometer buiten Santiago. De vesting is in 1640 op een hoge rots naast de haveningang gebouwd en vanaf deze vesting kan men Haïti zien liggen op heldere dagen. In de vesting zelf is een tentoonstelling over piraten;
• National Park La Gran Piedra (de grote steen) is met 1234 meter de hoogste bergtop van de oostelijke Sierra Maestra. Deze berg is te voet begaanbaar. Via 460 traptreden op het laatste stuk is de top te bereiken. Bij helder weer heeft men uitzicht over de Sierra tot Haïti en Jamaica. Er is ook een restaurant en een motel.